Dentro de uma cidade consumida por uma infecção, a Plague Road conta a história de um médico solitário que, tendo abandonado a casa, volta para descobrir o destino das pessoas que deixou. Partindo do refúgio da sua fazenda, viaje através de uma série de regiões progressivamente mais afetadas pela esta praga infernal.
Durante a viagem, resgate sobreviventes e decide usar-os como companheiros ou para melhorar a sua fazenda caseira e obter novas habilidades. O progresso da sua fazenda dependera das suas escolhas sobre o uso dos seus socorridos.
Alguns tipos de socorridos serão mais valiosos em certas tarefas, ou ainda mais como companheiros durante a sua viagem para a cidade infectada. As suas chances de sobreviver dependerão da sua capacidade de vencer os horrores criados pela praga em combates usando a sua estratégia de turno e posicionamento de grade.
