In einer Welt, die von der Pest verzehrt wurde, erzählt Plague Road die Geschichte eines einsamen Arztes, der nach einstiger Flucht nun wieder in seine Stadt zurückkehrt, um vom Schicksal derer zu erfahren, die er zurücklassen musste. Beginne deine Reise aus der sicheren Umgebung deiner Farm durch eine Reihe von Regionen, die zunehmend von der abscheulichen Pest betroffen sind.
Finde Überlebende und bringe sie zurück zu deiner Farm. Dort kannst du deine neuen Gefährten trainieren, deine Farm aufbauen lassen und ihre Fähigkeiten verbessern. Wie schnell sich deine Farm entwickelt, hängt davon ab, wo die Überlebenden zur Arbeit eingesetzt werden.
Setzen deine Mitstreiter weise ein. Einige Überlebende sind besser bei bestimmten Arbeiten, können aber noch nützlicher sein, wenn sie für Expeditionen zur Verfügung stehen. Das Überleben auf der Straße wird von ihren und deinen Fähigkeit abhängen, während ihr rundenbasierte Kämpfe gegen verunstaltete Kreaturen besteht.