In einer nahen Zukunft wird ein mechanisches Exoskelett namens Infinite Stratos als Waffensystem entwickelt. Die IS-Akademie ist die Ausbildungsstätte für die Piloten des Infinite Stratos. Dieses kann jedoch nur von Frauen bedient werden, weshalb Mädchen aus aller Welt zur Ausbildung in die Akademie kommen. Unter ihnen befindet sich aber auch ein Junge - Ichika Orimura.
